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执业西药师药学二考点:临床药物治疗学

时间:2024-07-16 21:31:06 考试辅导 我要投稿
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2017执业西药师药学二考点:临床药物治疗学

  导读:关于临床药物治疗学,大家在备考的时候,掌握了躲少的知识呢?下面是应届毕业生小编为大家搜集整理出来的有关于2017执业西药师药学二考点:临床药物治疗学,想了解更多相关资讯请继续关注考试网!

  凝胶剂的概念或者特点或者分类:

  凝胶剂:指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。外用凝胶剂是指药物与适宜的辅料制成的均一或混悬的半固体制剂。

  凝胶剂有单分散与双分散系统之分,及水性与油性凝胶之分,外用凝胶为单分散系统。

  灭菌过程中存在的问题:

  1)灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度

  2)现行的菌检方法难以检出极微量微生物

  因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证,F与F0可作为法可靠性参数。

  1.微生物致死时间曲线与D值

  D定义:在一定温度下杀死被灭菌体系中90%的微生物所需的时间:D=t=2.303/k

  D=f(x)(T、介质、菌的类别等)

  2.Z值

  Z值为灭菌温度系数,系指某一微生物的D值,下降一个对数单位,所需升高温度的度数。也就是灭菌时间减到原来的1/10,所需升高温度的度数,通常为10℃。

  Z值在一定的温度范围内(100℃~138℃)lgD与T之间呈线性关系,即

  Z=(T2–T1)/(lgD1–lgD2)或D1/D2=10(T2–T1)/Z

  设:Z=10℃,T1=110℃,T2=121℃,则:D1/D2=1011/10

  即D1/D2=12.59 所以D2=0.079D1

  上式物理意义为:110℃灭菌10分钟与121℃灭菌0.79分钟的效果相同。

  也即,当Z=10℃时,温度每升高1℃,灭菌效率提高21%

  液体制剂的特点或者质量要求:

  (一)液体制剂的特点

  1.分散度大、吸收快,作用迅速

  2.给药途径广泛,可内服,服用方便,易于分剂量,适用于婴幼儿与老年患者。

  3.可外用,用于皮肤黏膜和腔道,能减少某些药物的刺激性

  4.固体药物制成液体制剂有利于提高药物的生物利用度。

  但也存在稳定性差易霉变及产生配伍变化等问题。

  (二)液体制剂的质量要求

  1.均匀相液体制剂应是澄明溶液;

  2.非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀,液体制剂浓度应准确;

  3.口服的液体制剂应外观好,口感适宜;

  4.外用液体制剂应无刺激性;

  5.液体制剂应有一定的防腐能力,保存和使用过程中不应发生霉变。

  液体药剂较固体制剂最突出的特点是药物的分散度大,而分散度大直接影响药物的吸收速度与程度。

  液体制剂的常用溶剂之极性溶剂:

  1.水:水是最常用的溶剂,不具有任何药理与毒理作用, 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。

  水能使某些药物水解,也容易增殖微生物,使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时,要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。

  2.甘油:为常用溶剂,特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小,与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合,可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中,甘油常做黏膜给药的溶剂,甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用,且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性,在内服溶液制剂中,甘油含量在12%(g/ml)以上,能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。

  3.二甲基亚砜(DMSO):能与水、乙醇等溶剂任意混合,本品溶解范围广,具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。

  栓剂的作用或者特点与概述:

  1.局部作用:

  2.全身作用:栓剂的全身作用主要是通过直肠给药。栓剂引入直肠的深度愈小(距肛门处约2cm )药物在吸收时不经过肝脏的量愈多,一般为总给药量的50%~75%.此外直肠淋巴系统对药物有很好的吸收。

  3.全身作用栓剂的作用特点:

  (1)药物不受胃肠pH或酶的破坏;

  (2)对胃有刺激的药物可用直肠给药;

  (3)药物从直肠吸收可避免口服时受肝脏对药物首过作用破坏,还可以减少药物对肝脏的毒性和副作用;

  (4)直肠吸收比口服干扰因素少;

  (5)栓剂的作用时间比一般口服片剂长;

  (6)对不能或不愿吞服药物的患者或儿童,直肠给药比较方便;

  (7)对伴有呕吐的患者是一种有效的用药途径。

  以速释为目的的栓剂有:中空栓剂、泡腾栓剂。

  以缓释为目的的栓剂有:渗透泵栓剂、微囊栓剂、凝胶栓剂。

  即有速释又有缓释部分的双层栓剂。

  栓剂处方设计应考虑问题:

  1.用药目的(全身与局部作用)

  2.药物(可行性):通常栓剂的剂量是口服剂量的1/2~2倍。

  3.基质的选用

  局部作用栓剂,应选用熔化、液化慢,释药慢、药物不被吸收的基质,如甘油明胶。

  全身作用栓剂,水溶性药选用油溶性基质,脂类或脂溶性选择水性基质,释药快,则吸收快。

  4.置换价:是指药物的重量与同体积基质重量的比值,为该药物的置换价。计算公式为:

  f=W/﹝G-(M-W)﹞

  式中:M:含药栓的平均重量;W:每个含药栓的平均含药重量;(M-W):含药栓中基质的重量;G:纯基质栓的平均栓重量;f:置换价。

  置换价的测定方法:取基质作空白栓剂,称得平均重量G,另取基质与药物制成栓剂称得含药栓的平均重量M,每个含药栓的平均含药重量W,代入上式,可得置换价f.

  用置换价可方便的计算出这种含药栓所需要的基质的重量x

  x=(G-W/f)n

  n表示欲制备栓剂的数量。

  例:制备0.2g的鞣酸肛门栓10枚,肛门栓的模型一般为2g,鞣酸的置换价1.6,所以此处方中可可豆脂的重量(x)为:

  x=(G-W/f) n=(2–0.2/1.6)×10=18.75g

  影响口服缓释或者控释制剂设计或者因素:

  1.药物的理化因素

  (1)剂量大小:口服单剂量在0.5~1.0g对缓释制剂仍适用,治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

  (2)pKa、解离度和水溶性:非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜,应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml,本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。

  (3)药物的油、水分配系数大的,在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时,不易透过脂质膜,故油、水分配系数应适中。

  (4)稳定性:不稳定药物制成固体制剂较好

  2.生物因素

  (1)生物半衰期:24h24h的药物本身就具有缓释作用。

  (2)吸收:吸收的半衰期应控制3~4h的药物,否则不利于吸收。

  (3)代谢:吸收前有代谢的药物,不适宜制成缓释制剂,如要制成缓释制剂,需加入代谢的抑制剂。

  稳定性试验的基本要求:

  1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察,用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用三批供试品进行;

  2.供试品应是一定规模生产的,原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的,其处方与生产工艺应与大生产一致;

  3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;

  4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;

  5.研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。

  片剂的常用辅料之粘合剂:

  某些药物粉末本身具有黏性,加入适当的液体(多为乙醇水溶液)能诱发待制粒物料的粘性以利于制粒的液体,被称为润湿剂;某些药物粉末本身无粘性或粘性较小,需加入淀粉浆等黏性物质,才能使其黏合起来,加入的黏性物质称为黏合剂。它们的作用都是使粉末黏合起来,故总称为黏合剂。

  固体分散物的速释或者缓释原理:

  1.速释原理

  (1)药物的分散状态:载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中,载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快,有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为:分子态>无定形>微晶态

  (2)载体材料对药物溶出的促进作用

  1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性

  2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)

  3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)

  2.缓释原理

  采用难溶性材料、脂质类制成的固体分散物具有缓释作用。

  重视抗菌药物配伍禁忌:

  ①青霉素与庆大霉素联用时,如在体外混合,青霉素的β内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖苷类与β内酰胺类联用时,都应分别溶解分瓶输注。

  ②青霉素类遇湿后会加速分解,应在用前溶解配制。

  头孢菌素类与青霉素类相同,在溶液中稳定性较差且易受pH值的影响,其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物(如维生素c、氨基酸等)或碱性药物(如氨茶碱、碳酸氢钠等)配伍。

  ③青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或0.9%氯化钠注射液作溶媒,若溶在葡萄糖注射液中,往往使主药分解增快而导致疗效降低。

  妊娠期患者抗菌药物反应是什么:

  妊娠期需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。

  ①对胎儿有致畸或明显毒性作用的抗菌药物应避免应用,如四环素类、氟喹诺酮类等。

  ②对母体和胎儿均有毒性作用者,妊娠期避免应用,如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等。确有应用指征时须在TDM下使用。

  ③药物毒性低,对胎儿及母体均无明显影响,也无致畸作用者,妊娠期感染时可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和磷霉素等。

  哺乳期患者应避免选用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时,均宜暂停哺乳。

  药物临床使用安全性因素:

  影响药物临床使用安全性的主要因素为药物因素、患者因素以及医务人员因素。

  1.药物因素 包括药物本身的不良反应、药物相互作用、药物制剂及药物使用等方面。

  2.患者因素 包括年龄、性别、遗传、基础疾病、过敏体质、不良生活方式、感应性、疾病特征与病情、依从性。

  3.医务人员因素 临床安全用药涉及诊断、处方、配方、给药、监测、评价的整个用药过程,因此与医师、药师、护士等人员有密切关联,其中任何人员的失误均可能使患者受损。

  (1)医师:是疾病诊治的主要责任者,药物性损害医师常负主要责任,其主要原因缺乏药物知识,特别是新药知识,责任心欠缺,临床用药监控不力等。

  (2)药师:是药品提供者和药物安全性监测者。药师可因审方、配发失误,对患者药说明不详,与医护人员协作、沟通不够,以及对药物安全性监测不力而使患者受损。

  (3)护士:给药是整个用药过程的最后一环,对安全用药十分重要。护士可因不正确执行医嘱,给药操作失误,临床观察、报告不力等而损害患者。

  CHF病理生理改变:

  1)血液动力学异常:主要表现为动脉系统血液灌流不足,静脉系统淤血;多项血流动力学参数都有改变,如:心输出量(CO)、射血分数(ejectionrefaction,EF)心脏指数(CI)、左室内压最大上升速度(dp/at)降低、左室舒张末压(LVEDP)、右室舒张末压(RVEDP)和右房压(RAP)升高;

  2)神经内分泌激活:交感神经系统、RAS、血管加压素(VP)↑,导致小血管痉挛,外周阻力增加,心率增加,血液和局部组织中ATⅡ水平升高也引起小动脉痉挛,醛固酮升高,

  不仅加重血液动力学紊乱,还直接损害心脏,加剧CHF恶化,形成恶性循环;

  3)心肌受损,心室重构:心肌受损,心肌负荷过重,使室壁应力增加,导致心室扩大,

  心肌肥厚,以代偿维持心室功能,但肥大的心肌细胞处于缺血和能量饥饿状态,致使心肌死亡和纤维化。剩下的寸活心肌,负荷进一步加重并伴进行性纤维化,如此恶性循环,至不可逆心肌损害的终末阶段。

  药物代谢酶的介绍:

  关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变,导致表型多态性,在代谢其作用底物药物时,引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

  细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%~2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种,包括 β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成 4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布,其表型表现 为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的 50多处突变和 70 多个等位基因,其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如,白种人PM发生率为 5%~10%,而中国人仅为 1%左右。相反,中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者(IM),其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因,频率在中国人中间高达58%.卡维洛尔是临床常用的 α、β受体阻滞剂。研究发现,R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 L/hr,而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为 119.2±26.9 L/hr.S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 AUC 为104.04±19.95 ng.hr /mL,而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7±11.4 ng.hr /mL.这一结果表明,CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。CYP2C19 亦是多态性表达的 P450 酶,人群中常见的突变等位基因为 CYP2C19*2 与CYP2C19*3.CYP2C19*2 等位基因在亚裔人 (25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%,白种人小于1%.CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性,等位基因的突变使酶活性降低,对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出

  一定的规律性,表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势,即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现,地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型,EM和PM对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 CYP2C19 的基因多态性存在着相关性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 变异的病人,其奥美拉唑的血浆浓度较高,药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的病人,也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效,符合基因剂量效应的规律。CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 CYP450 酶。有研究表明,CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率,认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。

  硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase,TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶,其活性表现出遗传多态性,给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-MP,会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~I5倍的6-MP可成功治疗这些患者。由此可见,检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药,减少药物毒副作用。

  药物治疗的一般原则:

  必要性、有效性、安全性、经济性、规范性 药物治疗的必要性药物治疗的适度性原则

  ①确定适当的剂量、疗程与给药方案,才能使药物的作用发挥得当,达到治疗疾病的目的。 ②在明确疾病诊断的基础上,从病情的实际需要出发,以循证医学为基础,选择适当的药物治疗方案。 ③药物过度治疗是指超过疾病治疗需要,使用大量的药物,而且没有得到理想效果的治疗,表现为超适应症用药、剂量过大、疗程过长、无病用药、轻症用重药等 。过度治疗的常见原因:患者求医心切;虚假广告泛滥,患者受诱惑;保护性的过度用药行为,处方追求大而全”。追求经济利益 ④治疗不足,表现为,剂量不够,达不到有效的治疗剂量;或疗程太短,达不到预期的治疗效果。引起治疗不足的原因主要有:患者对疾病认识不足,依从性差,未能坚持治疗;患者收入低,又没有相应的医疗保障,导致无力支付 ;国家基本药物政策还不完善,出现安全有效的基本廉价药因利润低,企业停止生产供应而缺货,影响了疾病的治疗。

  药物治疗有效性应考虑哪些因素:

  ①只有利大于弊,药物治疗的有效性才有实际意义。

  ②药物方面因素:药物的生物学特性、药物的理化性质、剂型、剂量、给药途径、药物之间的相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性

  ③机体方面因素:患者年龄、体重、性别、精神因素、病理状态、遗传因素、时间因素等对药物治疗效果均可产生重要影响。

  ④药物治疗的依从性。(概念,不依从的主要原因)

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  凝胶剂的概念或者特点或者分类:

  凝胶剂:指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。外用凝胶剂是指药物与适宜的辅料制成的均一或混悬的半固体制剂。

  凝胶剂有单分散与双分散系统之分,及水性与油性凝胶之分,外用凝胶为单分散系统。

  灭菌过程中存在的问题:

  1)灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度

  2)现行的菌检方法难以检出极微量微生物

  因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证,F与F0可作为法可靠性参数。

  1.微生物致死时间曲线与D值

  D定义:在一定温度下杀死被灭菌体系中90%的微生物所需的时间:D=t=2.303/k

  D=f(x)(T、介质、菌的类别等)

  2.Z值

  Z值为灭菌温度系数,系指某一微生物的D值,下降一个对数单位,所需升高温度的度数。也就是灭菌时间减到原来的1/10,所需升高温度的度数,通常为10℃。

  Z值在一定的温度范围内(100℃~138℃)lgD与T之间呈线性关系,即

  Z=(T2–T1)/(lgD1–lgD2)或D1/D2=10(T2–T1)/Z

  设:Z=10℃,T1=110℃,T2=121℃,则:D1/D2=1011/10

  即D1/D2=12.59 所以D2=0.079D1

  上式物理意义为:110℃灭菌10分钟与121℃灭菌0.79分钟的效果相同。

  也即,当Z=10℃时,温度每升高1℃,灭菌效率提高21%

  液体制剂的特点或者质量要求:

  (一)液体制剂的特点

  1.分散度大、吸收快,作用迅速

  2.给药途径广泛,可内服,服用方便,易于分剂量,适用于婴幼儿与老年患者。

  3.可外用,用于皮肤黏膜和腔道,能减少某些药物的刺激性

  4.固体药物制成液体制剂有利于提高药物的生物利用度。

  但也存在稳定性差易霉变及产生配伍变化等问题。

  (二)液体制剂的质量要求

  1.均匀相液体制剂应是澄明溶液;

  2.非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀,液体制剂浓度应准确;

  3.口服的液体制剂应外观好,口感适宜;

  4.外用液体制剂应无刺激性;

  5.液体制剂应有一定的防腐能力,保存和使用过程中不应发生霉变。

  液体药剂较固体制剂最突出的特点是药物的分散度大,而分散度大直接影响药物的吸收速度与程度。

  液体制剂的常用溶剂之极性溶剂:

  1.水:水是最常用的溶剂,不具有任何药理与毒理作用, 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。

  水能使某些药物水解,也容易增殖微生物,使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时,要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。

  2.甘油:为常用溶剂,特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小,与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合,可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中,甘油常做黏膜给药的溶剂,甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用,且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性,在内服溶液制剂中,甘油含量在12%(g/ml)以上,能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。

  3.二甲基亚砜(DMSO):能与水、乙醇等溶剂任意混合,本品溶解范围广,具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。

  栓剂的作用或者特点与概述:

  1.局部作用:

  2.全身作用:栓剂的全身作用主要是通过直肠给药。栓剂引入直肠的深度愈小(距肛门处约2cm )药物在吸收时不经过肝脏的量愈多,一般为总给药量的50%~75%.此外直肠淋巴系统对药物有很好的吸收。

  3.全身作用栓剂的作用特点:

  (1)药物不受胃肠pH或酶的破坏;

  (2)对胃有刺激的药物可用直肠给药;

  (3)药物从直肠吸收可避免口服时受肝脏对药物首过作用破坏,还可以减少药物对肝脏的毒性和副作用;

  (4)直肠吸收比口服干扰因素少;

  (5)栓剂的作用时间比一般口服片剂长;

  (6)对不能或不愿吞服药物的患者或儿童,直肠给药比较方便;

  (7)对伴有呕吐的患者是一种有效的用药途径。

  以速释为目的的栓剂有:中空栓剂、泡腾栓剂。

  以缓释为目的的栓剂有:渗透泵栓剂、微囊栓剂、凝胶栓剂。

  即有速释又有缓释部分的双层栓剂。

  栓剂处方设计应考虑问题:

  1.用药目的(全身与局部作用)

  2.药物(可行性):通常栓剂的剂量是口服剂量的1/2~2倍。

  3.基质的选用

  局部作用栓剂,应选用熔化、液化慢,释药慢、药物不被吸收的基质,如甘油明胶。

  全身作用栓剂,水溶性药选用油溶性基质,脂类或脂溶性选择水性基质,释药快,则吸收快。

  4.置换价:是指药物的重量与同体积基质重量的比值,为该药物的置换价。计算公式为:

  f=W/﹝G-(M-W)﹞

  式中:M:含药栓的平均重量;W:每个含药栓的平均含药重量;(M-W):含药栓中基质的重量;G:纯基质栓的平均栓重量;f:置换价。

  置换价的测定方法:取基质作空白栓剂,称得平均重量G,另取基质与药物制成栓剂称得含药栓的平均重量M,每个含药栓的平均含药重量W,代入上式,可得置换价f.

  用置换价可方便的计算出这种含药栓所需要的基质的重量x

  x=(G-W/f)n

  n表示欲制备栓剂的数量。

  例:制备0.2g的鞣酸肛门栓10枚,肛门栓的模型一般为2g,鞣酸的置换价1.6,所以此处方中可可豆脂的重量(x)为:

  x=(G-W/f) n=(2–0.2/1.6)×10=18.75g

  影响口服缓释或者控释制剂设计或者因素:

  1.药物的理化因素

  (1)剂量大小:口服单剂量在0.5~1.0g对缓释制剂仍适用,治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

  (2)pKa、解离度和水溶性:非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜,应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml,本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。

  (3)药物的油、水分配系数大的,在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时,不易透过脂质膜,故油、水分配系数应适中。

  (4)稳定性:不稳定药物制成固体制剂较好

  2.生物因素

  (1)生物半衰期:24h24h的药物本身就具有缓释作用。

  (2)吸收:吸收的半衰期应控制3~4h的药物,否则不利于吸收。

  (3)代谢:吸收前有代谢的药物,不适宜制成缓释制剂,如要制成缓释制剂,需加入代谢的抑制剂。

  稳定性试验的基本要求:

  1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察,用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用三批供试品进行;

  2.供试品应是一定规模生产的,原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的,其处方与生产工艺应与大生产一致;

  3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;

  4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;

  5.研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。

  片剂的常用辅料之粘合剂:

  某些药物粉末本身具有黏性,加入适当的液体(多为乙醇水溶液)能诱发待制粒物料的粘性以利于制粒的液体,被称为润湿剂;某些药物粉末本身无粘性或粘性较小,需加入淀粉浆等黏性物质,才能使其黏合起来,加入的黏性物质称为黏合剂。它们的作用都是使粉末黏合起来,故总称为黏合剂。

  固体分散物的速释或者缓释原理:

  1.速释原理

  (1)药物的分散状态:载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中,载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快,有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为:分子态>无定形>微晶态

  (2)载体材料对药物溶出的促进作用

  1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性

  2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)

  3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)

  2.缓释原理

  采用难溶性材料、脂质类制成的固体分散物具有缓释作用。

  重视抗菌药物配伍禁忌:

  ①青霉素与庆大霉素联用时,如在体外混合,青霉素的β内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖苷类与β内酰胺类联用时,都应分别溶解分瓶输注。

  ②青霉素类遇湿后会加速分解,应在用前溶解配制。

  头孢菌素类与青霉素类相同,在溶液中稳定性较差且易受pH值的影响,其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物(如维生素c、氨基酸等)或碱性药物(如氨茶碱、碳酸氢钠等)配伍。

  ③青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或0.9%氯化钠注射液作溶媒,若溶在葡萄糖注射液中,往往使主药分解增快而导致疗效降低。

  妊娠期患者抗菌药物反应是什么:

  妊娠期需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。

  ①对胎儿有致畸或明显毒性作用的抗菌药物应避免应用,如四环素类、氟喹诺酮类等。

  ②对母体和胎儿均有毒性作用者,妊娠期避免应用,如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等。确有应用指征时须在TDM下使用。

  ③药物毒性低,对胎儿及母体均无明显影响,也无致畸作用者,妊娠期感染时可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和磷霉素等。

  哺乳期患者应避免选用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时,均宜暂停哺乳。

  药物临床使用安全性因素:

  影响药物临床使用安全性的主要因素为药物因素、患者因素以及医务人员因素。

  1.药物因素 包括药物本身的不良反应、药物相互作用、药物制剂及药物使用等方面。

  2.患者因素 包括年龄、性别、遗传、基础疾病、过敏体质、不良生活方式、感应性、疾病特征与病情、依从性。

  3.医务人员因素 临床安全用药涉及诊断、处方、配方、给药、监测、评价的整个用药过程,因此与医师、药师、护士等人员有密切关联,其中任何人员的失误均可能使患者受损。

  (1)医师:是疾病诊治的主要责任者,药物性损害医师常负主要责任,其主要原因缺乏药物知识,特别是新药知识,责任心欠缺,临床用药监控不力等。

  (2)药师:是药品提供者和药物安全性监测者。药师可因审方、配发失误,对患者药说明不详,与医护人员协作、沟通不够,以及对药物安全性监测不力而使患者受损。

  (3)护士:给药是整个用药过程的最后一环,对安全用药十分重要。护士可因不正确执行医嘱,给药操作失误,临床观察、报告不力等而损害患者。

  CHF病理生理改变:

  1)血液动力学异常:主要表现为动脉系统血液灌流不足,静脉系统淤血;多项血流动力学参数都有改变,如:心输出量(CO)、射血分数(ejectionrefaction,EF)心脏指数(CI)、左室内压最大上升速度(dp/at)降低、左室舒张末压(LVEDP)、右室舒张末压(RVEDP)和右房压(RAP)升高;

  2)神经内分泌激活:交感神经系统、RAS、血管加压素(VP)↑,导致小血管痉挛,外周阻力增加,心率增加,血液和局部组织中ATⅡ水平升高也引起小动脉痉挛,醛固酮升高,

  不仅加重血液动力学紊乱,还直接损害心脏,加剧CHF恶化,形成恶性循环;

  3)心肌受损,心室重构:心肌受损,心肌负荷过重,使室壁应力增加,导致心室扩大,

  心肌肥厚,以代偿维持心室功能,但肥大的心肌细胞处于缺血和能量饥饿状态,致使心肌死亡和纤维化。剩下的寸活心肌,负荷进一步加重并伴进行性纤维化,如此恶性循环,至不可逆心肌损害的终末阶段。

  药物代谢酶的介绍:

  关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变,导致表型多态性,在代谢其作用底物药物时,引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

  细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%~2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种,包括 β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成 4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布,其表型表现 为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的 50多处突变和 70 多个等位基因,其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如,白种人PM发生率为 5%~10%,而中国人仅为 1%左右。相反,中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者(IM),其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因,频率在中国人中间高达58%.卡维洛尔是临床常用的 α、β受体阻滞剂。研究发现,R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 L/hr,而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为 119.2±26.9 L/hr.S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 AUC 为104.04±19.95 ng.hr /mL,而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7±11.4 ng.hr /mL.这一结果表明,CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。CYP2C19 亦是多态性表达的 P450 酶,人群中常见的突变等位基因为 CYP2C19*2 与CYP2C19*3.CYP2C19*2 等位基因在亚裔人 (25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%,白种人小于1%.CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性,等位基因的突变使酶活性降低,对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出

  一定的规律性,表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势,即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现,地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型,EM和PM对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 CYP2C19 的基因多态性存在着相关性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 变异的病人,其奥美拉唑的血浆浓度较高,药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的病人,也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效,符合基因剂量效应的规律。CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 CYP450 酶。有研究表明,CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率,认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。

  硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase,TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶,其活性表现出遗传多态性,给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-MP,会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~I5倍的6-MP可成功治疗这些患者。由此可见,检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药,减少药物毒副作用。

  药物治疗的一般原则:

  必要性、有效性、安全性、经济性、规范性 药物治疗的必要性药物治疗的适度性原则

  ①确定适当的剂量、疗程与给药方案,才能使药物的作用发挥得当,达到治疗疾病的目的。 ②在明确疾病诊断的基础上,从病情的实际需要出发,以循证医学为基础,选择适当的药物治疗方案。 ③药物过度治疗是指超过疾病治疗需要,使用大量的药物,而且没有得到理想效果的治疗,表现为超适应症用药、剂量过大、疗程过长、无病用药、轻症用重药等 。过度治疗的常见原因:患者求医心切;虚假广告泛滥,患者受诱惑;保护性的过度用药行为,处方追求大而全”。追求经济利益 ④治疗不足,表现为,剂量不够,达不到有效的治疗剂量;或疗程太短,达不到预期的治疗效果。引起治疗不足的原因主要有:患者对疾病认识不足,依从性差,未能坚持治疗;患者收入低,又没有相应的医疗保障,导致无力支付 ;国家基本药物政策还不完善,出现安全有效的基本廉价药因利润低,企业停止生产供应而缺货,影响了疾病的治疗。

  药物治疗有效性应考虑哪些因素:

  ①只有利大于弊,药物治疗的有效性才有实际意义。

  ②药物方面因素:药物的生物学特性、药物的理化性质、剂型、剂量、给药途径、药物之间的相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性

  ③机体方面因素:患者年龄、体重、性别、精神因素、病理状态、遗传因素、时间因素等对药物治疗效果均可产生重要影响。

  ④药物治疗的依从性。(概念,不依从的主要原因)